Đây là một trong những con đường lớn và lâu đời nhất vùng Chợ Lớn. Sau khi rạch Chợ Lớn bị lấp, bến Gaudot trở thành đường Quai de Gaudot. Năm 1955, chính quyền Sài Gòn đã nhập 2 đường, đoạn đầu là đại lộ Gaudot, đoạn đường cuối là đại lộ Bonhoure làm một và đổi tên thành đại lộ Khổng Tử (vẫn còn tượng Khổng Tử trên tiểu đảo). Ngày 19 tháng 8 năm 1975, chính quyền cách mạng đổi tên thành đường Hải Thượng Lãn Ông cho đến ngày nay.
Khoảng cuối thế kỷ 19, người Hoa đã lập ra các kho chứa hàng hóa được vận chuyển từ kênh Tẻ lên bờ. Lúc đầu con đường này kinh doanh rất nhiều các loại mặt hàng khác nhau. Tuy nhiên, người dân ở đây có thói quen dự trữ thuốc Đông y trong nhà để phòng khi bị ốm đau, nhưng sau đó do nhu cầu về thuốc Đông y của người Việt nên con phố này dần trở thành phố thuốc Bắc lớn nhất Sài Gòn, đó cũng là nét đặc trưng riêng của nơi đây.
Đại Lộ Khổng Tử nay là đường Hải Thượng Lãn Ông, không chỉ có những cửa hàng bán thuốc Đông y mà ở đây còn có nhiều công trình kiến trúc mang đậm dấu ấn văn hóa lịch sử của người Hoa trên đất Sài Gòn. Bình thường con đườg này có rất nhiều người lui tới, khi đến mỗi dịp lễ tết còn nhộn nhịp và tấp nập hơn
